The GPR183-oxysterol axis in psoriasis – effects on immune cell infiltration and inflammation har 2025 tilldelats 75 000 kronor från Gösta A. Karlssons 60-årsfond.
Forskningsprojektet The GPR-183-oxysterol axis in psoriasis – effects on immune cell infiltration and in- flammation, vars syfte vi snart ska återkomma till, uppstod efter en upptäckt som gjordes i en annan studie. Upptäckten var att neutrofiler, alltså en typ av immunceller, hos personer med guttat psoriasis – som ofta bryter ut efter en infektion orsakad av streptokocker – uttryckte en specifik receptor. Receptorer är kortfattat molekyler som hjälper celler att kommunicera eller binda till andra ämnen, och att en cell uttrycker en viss receptor innebär att receptorn finns på cellens yta eller i cellens inre.
Den specifika receptorn i det här fallet kallas GPR-183 och fungerar som receptor för så kallade oxysteroler, som är en nedbrytningsprodukt av kolesterol och som alltså bildas när kroppen bryter ner fettämnet kolesterol. GPR-183 är sedan tidigare intressant genom forskning som visat på dess koppling till flera autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar.
– När vi studerade neutrofiler i vår andra studie noterade vi att de uttryckte den här receptorn. Min forskningskollega som har jobbat mycket med inflammatorisk tarmsjukdom visste att man har tittat på GPR-183 och dess betydelse eftersom den verkar vara viktig för hur immunceller vandrar ut och positionerar sig i vävnad i olika delar av kroppen, berättar Josefin Lysell som är överläkare i dermatologi och som leder projektet vid Karolinska Institutet i Stockholm.
Ny mekanism bakom inflammation
Eftersom psoriasis och inflammatorisk tarmsjukdom liknar varandra i flera aspekter väckte upptäckten så pass stort intresse att en idé om en ny studie skulle ta form.
Högre nivåer. Preliminära data visar markant förhöjda nivåer av receptorn GPR-183 i psoriasishud.
Syftet med projektet är att dels undersöka uttrycket av GPR-183 i psoriasishud och vad det innebär att GPR-183 är en receptor för framför allt tidigare nämnda oxysteroler. Preliminära data visar bland annat att uttrycket av receptorn är markant förhöjt i hud med psoriasisutslag.
– Det som är speciellt med den här receptorn är att den binder till kolesterolnedbrytningsprodukter, fetter kan man säga, och nedbrytningen sker i flera steg där olika enzymer är involverade. Det var väldigt intressant eftersom vi vet att personer med psoriasis oftare är överviktiga än personer utan psoriasis. Här har vi helt plötsligt en ny mekanism bakom hur fett kan öka inflammation. Vi vet redan att fetma är inflammatoriskt, men vi vet inte så mycket om hur mekanismerna ser ut, och varför, säger Josefin Lysell.
Kan det handla om hela den mekanismen?
– Nej, det här är väldigt komplext, men det skulle kunna vara en delmekanism. Det finns studier med psoriasis-musmodeller som visar att en fet diet gav en svårare psoriasis hos mössen. Men när man blockerade den här GPR-183-receptorn så fick de inte längre samma effekt av den feta dieten. Så den här mekanismen var tydlig hos möss, att diet och dess nedbrytningsprodukter påverkar inflammation i vävnaden och att uttrycket av receptorn på immuncellerna krävdes för att den feta maten skulle ge ökad inflammation i huden hos mössen.
Josefin Lysell, överläkare i dermatologi, leder forskningsprojektet.
Utan att gå in för djupt i detaljer om hur enzymer bryter ner kolesterol till nedbrytningsprodukter i form av oxysteroler som kan bindas till receptorer på olika immunceller, så är det något som pågår i kroppen hos oss alla. Det viktiga här är alltså kombinationen av och mötet mellan specifik receptor och nedbrytningsprodukter i form av fetter.
– Immuncellerna som uttrycker receptorn dras till de här fetterna. Så om det finns mycket sådana fetter, som det gör om man äter väldigt mycket fet mat, kan det kanske även hos människor påverka stimulansen av de här inflammatoriska cellerna vilket i sin tur kan öka inflammationen, säger Josefin Lysell.
Forskarna kommer även att titta på de olika enzymer som bryter ner kolesterolet till olika nedbrytningsprodukter som i sin tur har olika effekt på immunförsvaret, för att se om den som har psoriasis till exempel har högre nivåer eller ändrad balans mellan enzymer involverade i nedbrytningen av oxysteroler.
Kolesterol i hudbarriären
Det är vanligare med övervikt hos personer med psoriasis, men vi vet inte riktigt varför det är så. En sak som ofta kommer fram i studier är att man ofta är överviktig innan man får sin psoriasis. Det tyder på att övervikten i sig stimulerar inflammation och triggar i gång psoriasisinflammationen.
– Och då blir ju det här en intressant mekanism om fet mat också stimulerar immuncellernas vandring till huden på grund av GPR183-receptor-uttryck på immuncellerna, där cellerna alltså dras mot fetterna. Det är den kopplingen vi vill undersöka och jämföra mellan dem som har psoriasis och dem som inte har psoriasis.
Lockas till huden. Forskarna ska ta reda på varför immuncellerna migrerar från blodet till huden.
En annan sak som är intressant för forskarnas hypotes är att kolesterol och dess nedbrytningsprodukter påverkar psoriasisinflammation i huden genom dess effekt på migrering och aktivitet av neutrofiler som uttrycker GPR183-receptorn.
– Om man gör en hudbiopsi vid ett uppenbart fall av psoriasis och tittar i mikroskop, så är en typisk sak vi ser att det finns just sådana här immunceller, neutrofiler, i det yttersta hudlagret som kallas hornlagret.
Det är även där vi har som mest kolesterol. Alla cellmembran i kroppen har kolesterol i sig, och tittar man i det yttersta hudlagret så är det packat med fetter, kolesterol och keratiner. Det är liksom det som bygger upp hornlagret. Således skulle detta möjligen kunna bidra till att neutrofilerna just vandrar ut i hornlagret vid psoriasis, säger Josefin Lysell.
Många sjukdomar liknar varandra
Neutrofilerna tar sig alltså från blodet ända ut till yttersta hornlagret där de samlas i små anhopningar vilket är typiskt för psoriasis.
– Då är det väldigt intressant om det är så att oxysterol eller kolesterolet får neutrofilerna att röra sig dit. Om det dessutom blir mer vid inflammation och högt fettintag, då kanske det finns en delförklaring i att de migrerar just dit. Medan det vid inflammatorisk tarmsjukdom är fullt av neutrofiler i tarmen. Så det där är också intressant, hur och varför tar sig neutrofilerna till just den vävnaden och kan det vara så att de här fetterna spelar in i att attrahera immuncellerna just dit?
Att ta med sig upptäckter som görs vid andra närliggande sjukdomar är inget ovanligt sätt att ta psoriasisforskningen framåt. Tvärtom.
– De är ju väldigt lika. Om vi tittar på inflammatorisk tarmsjukdom, psoriasis, MS och vissa reumatiska sjukdomar så finns det en ärftlig benägenhet att kunna reagera för bra, så att säga, med inflammation vid olika triggers. Det kan vara stress, bakterier eller ett trauma, och så drar det i gång en inflammation i vävnaden. Den kan vara i tarmen, huden, leder eller någon annanstans. De liknar varandra väldigt mycket i och med den här komplexa sjukdomsbilden med en kombination av ärftlig benägenhet i kombination med triggerfaktorer som leder till inflammation och inflammation som går i skov, säger Josefin Lysell.
Rent konkret kommer forskargruppen mäta nivåer av både olika kolesteroler och de enzymer som bryter ner kolesterolerna. De kommer också att detektera var i huden immuncellerna som uttrycker GPR-183 befinner sig och i vilken mängd, samt göra migrationsanalyser som kan visa hur och hur snabbt immunceller rör sig mot kolesterolämnena. Till detta behöver blod och hudprover samlas in från både psoriasispatienter och friska kontrollpersoner att jämföra med.
Slutligen, hur skulle man kunna använda det ni kommer fram till?
– Det kanske kan gå att påverka de celler som uttrycker den här receptorn, till exempel genom att nedreglera den så att immuncellerna inte vandrar ut lika mycket i vävnaden utan håller sig i blodet. Det är en tanke. Sedan skulle man möjligen kunna påverka enzymerna, kanske med en tablett som till exempel gör att du bryter ner till en annan produkt som inte är lika inflammatoriskt aktiv?
